HPV九价疫苗之战，一触即发

人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的研发进程有望提速。

7月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》（下称“指导原则”），以指导企业规范研发HPV预防性疫苗，指导原则自发布之日起施行。

这一规则的落地或有利于加快国产HPV疫苗的获批。

指导原则指出，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点，符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可以病毒学终点12个月PI（持续感染）申报上市。

这意味着，若企业旗下已有低价型HPV疫苗，则在此基础上推进更高价次HPV疫苗的研发时间最快有望缩短12个月。

目前已布局二价/三价HPV疫苗的万泰生物（603392.SH）、沃森生物（300142.SZ）和康乐卫士（833575.BJ）有望加速推进九价HPV疫苗的临床试验。

但指导原则的落地可谓“几家欢喜几家愁”。

九价疫苗研发进展快于二价疫苗的瑞科生物（2179.HK）、并未布局低价型HPV疫苗的神州细胞（688520.SH）或都难以“吃到红利”。不仅如此，作为默沙东HPV疫苗在国内的代理商，智飞生物（300122.SZ）未来收入恐将面临挤压。

作为一种感染皮肤或黏膜细胞的无包膜小DNA病毒，HPV的最大风险是引发宫颈癌等癌症。

Frost & Sullivan数据显示，中国99%的宫颈癌病例均被发现与HPV的感染有关。

作为世界上首款可用于预防癌症的疫苗，HPV疫苗随着价型的升高，所能抵御的病毒类型也就越多。

目前国内已上市的HPV疫苗以二价、四价和九价为主，但九价疫苗的获批厂商只有国际大厂默沙东，而国内企业同类疫苗均处于临床试验。

7月11日，CDE发布指导原则，为临床试验设计等提出了指导性意见。

“为指导疫苗企业规范研发HPV疫苗，加快相关产品的上市，特制定本指导原则。”CDE在指导原则中指出。

在此之前的2022年10月26日，CDE曾就这一指导原则向社会各界征求意见。

“近年来，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的研发如火如荼，多个HPV疫苗获批开展临床试验，型别从二价到十五价不等。HPV疫苗研发周期长，研发成本高昂，为指导疫苗企业规范研发，加快相关产品的上市，我中心起草了《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。”CDE指出。

整体来看，两个版本不存在较大的差异。

或正因如此，部分企业对于此次指导规则的落地并不意外。

例如HPV疫苗厂商万泰生物表示其临床试验均是遵循这一指导原则而展开。

“我们一开始在做临床设计的时候，就是跟这个指导原则是一致的。”万泰生物向信风（ID:TradeWind01）解释称。

此次指导规则有望推动HPV迭代疫苗的研发进程。

根据有无HPV疫苗研发平台基础，可大致分为第一代疫苗和迭代疫苗。所谓第一代疫苗就是企业首次研发的HPV疫苗；迭代疫苗则是基于第一代疫苗的工艺基础等开发的疫苗。

一直以来，HPV疫苗研发过程中的保护效力数据，主要以宫颈鳞状细胞癌（CIN2+）和腺癌的癌前病变或宫颈癌等组织病理学为终点。

但此次指导规则指出，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点，符合上市要求，且试验疫苗经药学评估确属迭代疫苗，则可按病毒学终点12个月持续感染申报上市，以缩短获批上市的时间。

换言之，相关厂商的第一代疫苗上市后，在此基础上推动具备更高价次的迭代疫苗上市申请可以12个月PI为试验终点，较此前以癌变指症作为终点来说无疑大大降低了成本和试验的复杂性。

这是因为试验过程中需要以安慰剂等作为对照组，但对照组中人体感染HPV后发展成癌症的进程较为缓慢，甚至可达10年、20年的时间。如此一来，实验的进程有可能被拉长。

但若以12个月持续感染为研究终点则意味着，只要相隔5-7个月中连续3次采集到人体感染同一HPV的核酸，则可作为申报标准。

对于已布局第一代疫苗的企业来说，迭代疫苗的上市将具有较强的时间优势，时间最短可缩至12个月。

此次指导原则显然将给A股市场不同阶段的HPV疫苗企业带来相应影响。

目前国产HPV疫苗主要以二价、四价为主。

据不完全统计，目前万泰生物和沃森生物是为数不多持有二价疫苗上市产品的A股公司，同时二者的九价HPV疫苗均已处于3期临床试验，有望成为首批红利享受者。

万泰生物的二价HPV疫苗已于2020年上市。以2022年336.50元/瓶、2569.10万瓶的中标情况计算，则其二价疫苗销售收入可达到86.45亿元，占当期收入的比重超过7成。

万泰生物的九价疫苗则已进入3期临床试验。这意味着，其九价疫苗可作为迭代疫苗享受指导原则中以迭代疫苗申请上市的时间红利。

“目前还是在试验的阶段，具体上市时间后续关注我们的公告。”万泰生物对信风（ID:TradeWind01）表示。

相比之下，2022年二价HPV疫苗才获批的沃森生物整体销售情况表现一般，当年的批签发量为498.05万瓶。

目前沃森生物的九价HPV疫苗仍处于3期临床试验中，此番指导原则的落地是否有望提升研发效率，助其夺回在二价市场中失去的份额，受到市场的关注。

对此，沃森生物对信风（ID:TradeWind01）表示，具体还需要与监管部门进一步沟通。

“因为现在这个指导意见也是才出来的，那公司最终的临床实验方案，我们还是要进一步的去研判，去跟监管部门这边去沟通。（对于九价HPV疫苗的上市预期），我们肯定是要做相应的一个调整，那之前原有的一个步骤肯定是会受到一个影响，所以说还是要等我们这边的最终的一个方案敲定。”沃森生物向信风（ID:TradeWind01）表示。

康乐卫士（833575.BJ）目前尚未有相关产品上市，但其同时布局了三价、九价（女性、男性适用症）的HPV疫苗，均已进入3期临床试验阶段。

康乐卫士向信风（ID:TradeWind01）确认，若三价疫苗顺利获批，则九价女性适用症疫苗可作为迭代疫苗。

“如果说我们的三价疫苗能够满足上市的要求，那之后我们的九价女性适用症疫苗就可以作为迭代疫苗。但是男性适应症的九价HPV疫苗是不是可以作为迭代疫苗，目前还不确定。我们之前预计是2026年申报九价HPV疫苗上市，现在不排除有加快的可能性。”康乐卫士向信风（ID:TradeWind01）表示。

作为北交所开市以来为数不多以不设置盈利门槛的第四套标准申报上市的企业，康乐卫士由于尚未迎来商业化产品，目前仍处于亏损状态，2023年一季度归母净利润为-0.73亿元。

不过有部分九价疫苗研发进程快于二价疫苗的厂商，或难以从此次指导原则的落地中直接获益。

瑞科生物的九价疫苗HPV疫苗已进入3期临床试验，但二价疫苗的进展仅为1期临床试验。

信风（ID:TradeWind01）就此向瑞科生物求证政策潜在影响，但截至发稿前尚未获得回复。

并未布局低价型HPV疫苗的神州细胞在研管线中，仅涉及十四价HPV疫苗，目前处于1期临床试验。

指导原则加速推动国产HPV疫苗研发的另一面，默沙东在国内的代理商——智飞生物正在面临考验。

目前智飞生物主要负责默沙东的四价和九价HPV疫苗在国内的销售，2022年二者的批签发量分别达到1402.84万支、1547.72万支，同比增长率分别达到59.37%、51.65%。

但伴随着国产疫苗商研发进程的加快，智飞生物的代理收入或将受到国产九价疫苗商的挤压。

谁将在国产九价HPV疫苗上率先撞线，市场正在拭目以待。